荆门市第一人民医院科普号
摘自《应对乳腺癌专家谈》中国协和医科大学出版社主编徐兵河一、放疗是机器越先进，治疗效果就越好吗？机器只是放疗必需的一个硬件设备，先进的机器往往具有一些方面的优势，但是因病而异。有些病情，常规的机器也能取得同样的疗效。放疗是一个团队的工作，需要放疗医生、物理师、技师、工程师等人员的密切配合。放疗涉及治疗方案的决策、放疗计划的制定和验证、放疗实施以及机器的定期检测等等一系列环节。机器越先进、技术越复杂，质量控制和质量保证的要求越高，所以放疗不是光靠机器，医务人员的技术水平更重要。二、乳腺癌放疗患者回家后，对家人有辐射吗？乳腺癌放疗患者回家后，可以安全的和家人接触，没有辐射。乳腺癌患者最常接受的是体外放疗，患者躺在治疗床上，机器发出射线，对准肿瘤进行照射。射线使人体细胞发生损伤，但患者体内没有放射源，对周围接触的人没有危害。极特殊情况下，患者接受放射性粒子植入肿瘤的放疗时，医生会有相应的嘱咐。三、乳腺癌患者放疗期间适合做哪些运动？乳腺癌患者放疗期间除了术后的功能锻炼外，可以适当运动，如散步、慢跑等（骨转移等特殊病情患者需要征求医生意见）。适当运动可以减轻疲乏感，改善食欲和睡眠。但最好不要打球或游泳，因为打球时上肢活动量过大，可能会引起上肢水肿；游泳池内的氯对放疗野内的皮肤有刺激。注意运动不要过于激烈，运动量不要过大，如果运动后第二天觉得浑身酸痛，就说明运动过量了。运动时出现任何不适症状，如气短、疼痛肿胀等，用立即停止运动，及时就医。四、乳腺癌放疗期间，是否需要避免夫妻生活？放疗期间，可以正常进行夫妻生活。但要采取避孕措施，若不慎妊娠，放射线对胚胎有害。五、乳腺癌放疗影响生育功能吗？单纯的术后辅助放疗，如进行乳房和高危淋巴引流区的放疗，不会影响生育功能。只有直接照射卵巢或子宫一定剂量后，才可能对生育功能造成影响。、六、乳腺癌放疗效果好坏的判断标准是什么？放疗效果的判定标准根据病情而异。如果患者体内有可摸到或影像检查可以发现的肿瘤，放疗后可以通过查体和影像检查比较肿瘤是否缩小，所以一般在放疗结束后一个月复查，疗效比较可靠。如果肿瘤已经手术彻底切除，进行术后辅助放疗，放疗后需要定期复查，如果放疗部位无肿瘤复发，就说明放疗有效。七、乳腺癌患者放疗后如何复查？乳腺癌患者放疗后需要终生定期复查。复查主要包括两个方面：放疗的疗效和放疗的不良反应，需要按医嘱定期全面检查和随诊。不同科室要求的复查时间和检查项目是围绕同一个患者制定的，是没有冲突的。八、放射治疗有痛苦吗？放射治疗本身毫无痛楚，每次治疗时间10-20分钟。在放疗开始前，治疗技术员会为患者进行治疗摆位，患者要尽量放松。当治疗摆位确定后，患者会被单独留在治疗室内接受放疗。治疗进行期间，技术人员会在隔壁房间，通过闭路电视小心观察情况。如有需要，患者可以通过对讲机与治疗技术员通话，如果体位固定后讲话不方便，可以将腿抬高或举起手臂等动作，技术员会立刻进来给予帮助。九、放疗期间在衣服穿着方面应注意什么？放疗期间建议患者穿柔软宽松、吸湿性强的纯棉类内衣，避免粗糙及化纤类衣物，以减少照射区皮肤的摩擦和刺激。颈部接受放疗，上衣最好穿无领开衫，便于穿脱，不要穿硬领衬衫。因照射区皮肤非常敏感，应避免强烈的阳光照晒及冷风吹，外出时注意防晒和保暖。乳腺接受治疗，建议不带胸罩，保持舒适。放疗后皮肤会较以前脆弱，需要长期特别呵护。
放疗是乳腺癌术后治疗的重要手段。在过去的40年，早期乳腺癌保乳手术加全乳放疗的局部复发率已经从10%降到2%。全乳切除术后放疗可以使腋窝淋巴结阳性的患者5年局部-区域复发率降低到原来的1/3～1/4。乳腺癌术后放疗适应证早期乳腺癌保乳术后早期乳腺癌保乳术后首次放疗应在术后4～6周内，切口愈合后开始放疗。可采用三维适形或调强技术。全乳照射剂量45～50 Gy，1.8～2 Gy/次，5次/周。全乳照射结束后，一般需要瘤床区补量10～16 Gy，5～8次。在无淋巴引流区照射的情况下也可考虑「大分割」方案，即2.66 Gy，16次，总剂量42.5 Gy，或其他等效生物剂量的分割方式。乳腺癌根治术或改良根治术后具有下列高危预后因素之一,需术后放疗：（1）原发肿瘤最大直径≥5cm，或肿瘤侵及乳腺皮肤、胸壁；（2）淋巴结转移≥4个。（3）淋巴结转移1～3个的T1/T2患者,其中包含至少下列一项因素的患者复发风险更高，放疗更有意义：年龄≤40岁，腋窝淋巴结清扫数目＜10个时转移比例＞20%，激素受体阴性，HER-2/neu过表达等。胸壁和锁骨上是最常见（80%）的复发部位，是术后放疗的主要靶区；T3N0患者可以考虑单纯胸壁照射术后辅助放疗，常规剂量为50Gy/5周/25次，对于高度怀疑有残留的区域可局部加量至60～66 Gy。在乳腺癌临床实践中考虑放疗时不得不直面3个问题：放疗是否适合所有保乳术患者？哪些患者适用大分割放疗？哪些患者需区域淋巴结照射？下面一起来讨论下。1.哪些保乳术后患者可减免放疗？上面提到，放疗虽然可降低乳腺癌复发率和死亡率，但在很多亚组分析中，放疗的获益其实很小。因此，如何确定放疗的适用人群非常重要。纳入636例患者随访12.6年的CALGB 9343研究证实，70岁及以上、病理Ⅰ期、激素受体阳性、切缘阴性的患者绝对复发率低，全乳放疗后乳房水肿、疼痛等不良反应消退缓慢，可以考虑单纯内分泌治疗而不行放疗。在该研究中，远端转移发生率为5%，这些很可能均是Luminal A型。根据PRIMEⅡ的研究结果，65岁及以上、肿块最大直径≤3 cm、激素受体阳性，可接受规范的内分泌治疗的患者也可以考虑减免术后放疗。保乳术后的放射治疗，应该在分子分型和传统预后因素整合的基础上，筛选到能够安全避免放疗的患者。目前多个研究正招募ER阳性/HER2阴性Luminal A型乳腺癌患者进行相关研究。可能还存在其他类型保乳术患者无需进行放疗，但是目前，研究证实的还只是上述患者类型。2.哪些患者适用大分割放疗？相较于常规放疗，大分割放疗有许多益处，比如可以缩短治疗时间，使放疗更简便经济。但大分割化疗对设备和技术的要求也更高。纳入4451例患者随访近10年的START研究显示，与常规分割放疗相比，大分割放疗更加安全有效、远端转移率低、正常组织损伤小、总生存率高。基于START研究结果，大分割放疗得到极大应用。但是，大剂量淋巴结照射及其可能影响上臂丛神经，临床实践中还是要严格限制大分割放疗的适用人群。目前尚不清楚该研究结果是个例还是具有普遍性，相关评估研究正在英国和丹麦进行，预期在未来几年就会公布结果。如果结果有异，这对大分割放疗来说是致命一击。3.哪些患者需区域淋巴结放疗？关于这个问题，目前争议较大，尚无专家共识。ACOSOG Z11研究表明，≤3个腋窝前哨淋巴结阳性I～II期乳腺癌患者全乳放疗术后，腋窝淋巴结清扫和前哨淋巴结清扫生存无差异。MA20研究和EORTC研究均证实了中等复发风险患者通过区域淋巴结放疗可以显著改善10年无病生存率。依据MA20研究结果，新鲜出炉的2016年NCCN指南V1中，区域淋巴结放疗适应IIB推荐分别上升为对腋窝淋巴结阳性≥4个的I类推荐及1～3个的IIA类推荐。虽然指南有这种推荐的改变，但是实际上腋窝淋巴结阳性≥4个的患者，既往乳腺癌扩大根治术结果显示内乳区阳性的比例也只有30%～40%左右，若要作为I类推荐进行内乳区放疗，也就意味着60%～70%患者可能被过度放疗。区域淋巴结放疗可降低局部区域复发率，同时也有不良反应。在MA20研究中，2～3级上淋巴水肿、放射性肺炎发生率增加，而且放疗剂量的增加会损害肺和心脏，这可能诱发其他肿瘤。区域淋巴结放疗适应证的关注重点在于综合考虑Z-11和MA20的结果，平衡区域淋巴结放疗的获益与不良反应。推荐对内乳区前哨淋巴结活检判断内乳淋巴结有无转移，以此来指导个体化的内乳区放疗，而不推荐对所有腋窝淋巴结阳性≥4个患者进行放疗。术后放疗降低复发转移风险2005后EBCTCG开展的两项荟萃分析证实，乳房全切术或保乳术后放疗可减少局部复发风险和死亡风险。MA20研究表明全乳照射+区域淋巴结照射并未改善淋巴结阳性或高危淋巴结阴性行保乳术或辅助全身治疗的乳腺癌患者总生存，但可明显降低复发和远端转移风险。乳腺癌区域淋巴结示意图2008年～2011年，波士顿DanaFarber肿瘤中心的Jay Harris教授等证实乳腺癌局部复发主要与肿瘤亚型、HER2状态、年龄有关，而与治疗方法、肿瘤大小、淋巴结状况无显著相关。如，三阴性乳腺癌5年局部复发率为6%，而Luminal A型乳腺癌仅1%；年轻患者较年长患者的复发风险高。
唑来膦酸是第三代双膦酸盐，能够抑制破骨细胞活性，减少骨吸收，目前在临床中广泛应用。唑来膦酸的活性是氯膦酸二钠（第一代双膦酸盐）的2000倍，具有改善骨质、减少骨相关事件等作用。1.唑来膦酸的作用机制是什么？唑来膦酸与骨有高度的亲和力，能够优先到达骨代谢活跃的部位，被破骨细胞摄取，抑制破骨细胞的成熟，抑制成熟破骨细胞的功能，抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集。最终抑制破骨细胞介导的骨质重吸收过程[1]。2.唑来膦酸的主要用途有哪些？①骨转移，能够减少骨相关事件（病理性骨折、骨痛、高钙血症、脊髓压迫综合征）；②骨质疏松（尤其是内分泌治疗导致的骨质疏松）；③配合其它药物治疗骨转移导致的高钙血症。3.使用唑来膦酸的注意事项有哪些？①了解患者是否有牙科疾病，以及近期内是否有牙科手术史，这些情况可能导致颌骨坏死的发生；②查明患者的肾功及离子情况；③对阿司匹林过敏者慎用本品；④本药慎与氨基糖甙类药物同时应用，慎与利尿剂同时应用。因这些药物均能降低血钙；⑤慎与影响肾功能的药物同时使用，如治疗多发性骨髓瘤时，与沙利度胺同时使用可能增加肾功能损害发生的风险。4.唑来膦酸的使用时限为多久？随着使用时间的增加，出现肾功损害及颌骨坏死等事件的风险增加。使用唑来膦酸20次发生颌骨坏死的风险是6.7%，使用36次的风险是31.7%。现有结论认为，对于骨转移患者，唑来膦酸应使用至不能耐受或一般情况显著下降。对于辅助治疗，每6月使用1次，有临床试验设计时限为5年。5.唑来膦酸有哪些不良反应？①多数应用唑来膦酸的患者不会产生不适反应，多数不良反应轻微，但用药前应充分向患者交代。②较为严重的不良反应有肾功能损害、颌骨坏死。③最常见不良反应为发热，出现发热后可予解热镇痛药物。④应用本药后常有短暂的骨痛增加，也可有短暂的关节痛、肌肉痛。⑤离子紊乱：低钾血症、低镁血症、低磷血症、低钙血症。⑥贫血、粒细胞减少、血小板减少、全血细胞减少，低血压。⑦结膜炎。⑧其它不良反应有：乏力、胸痛、腿部浮肿、恶心、呕吐、便秘、腹泻、腹痛、吞咽困难、厌食。⑨本药的毒副反应多为轻度和一过性的，多数情况下在1~2天内自动消退。6.唑来膦酸应如何使用？成人每次4mg，使用100 ml的等渗氯化钠注射液或葡萄糖溶液配注，滴注时间15min。治疗骨转移应每3~4周使用1次，辅助治疗为每6月1次。因唑来膦酸与钙可形成螯合物，忌与含钙溶液配伍。7.唑来膦酸是否具有抗肿瘤活性？唑来膦酸能够诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤新生血管形成（通过抑制VEGF实现），并与化疗药物有协同作用。9.唑来膦酸能够应用于成骨性骨转移的治疗吗？因为双膦酸盐抑制了破骨细胞活性，成骨性骨转移能否应用唑来膦酸一度具有争议。现有研究证实，成骨性骨转移病灶中破骨细胞的活性也会增加，抑制破骨细胞活性可以减少成骨性骨转移的发生[4]。因此，唑来膦酸可以应用于成骨性骨转移的治疗。10.早期乳腺癌患者，是否应辅助应用唑来膦酸？研究表明：早期乳腺癌患者辅助应用唑来膦酸提高了5年生存率，但仍需进一步研究证实。停经和激素情况与唑来膦酸的疗效可能有一定的相关性。11.绝经后内分泌治疗导致的骨质疏松应如何应用唑来膦酸？根据骨矿物质密度值检测情况，T≤-2.5，每6月使用唑来膦酸4mg，并补充钙剂和维生素D；-1＞T＞-2.5，可以考虑使用唑来膦酸。下列因素存在2个或2个以上者，可以考虑唑来膦酸治疗：T-1.5，年龄65岁，吸烟，有髋关节骨折家族史，50岁以后有脆性骨折史，BMI20kg6月。也可应用FRAX工具（WHO骨折风险因子评估工具）评估骨折风险，根据骨折风险制订治疗方案。
肺结核和肺癌并存是指先后在病人同侧肺或不同侧肺内出现病变，经痰结核菌检查和病理学检查确诊为肺结核和肺癌，两种病同时存在(concomitant或concurrent或coexistent)的疾病，其中结核病可以是活动型肺结核，也可以是不活动肺结核。近几十年来，随着结核病化疗的进展，结核患者寿命延长、老年肺结核增多，而肺癌发病率亦呈上升趋势，两病并存机会增多，所以肺结核与肺癌之间的关系也日益受到人们的重视和警惕。发病机制 早在1810年Bayle曾有关于肺结核合并肺癌的记载，其后Rokintansky提出肺结核很少合并肺癌的说法。近几十年随着肺结核患者和肺结核死亡的高龄化，两者的合并在世界各地屡有报道，因而引起肺结核合并肺癌是否偶合的争论。我国于1965年1开始陆续有报道肺结核合并肺癌的病例及有关的研究。肺结核和肺癌并发的特点 肺结核并发肺癌较少,临床病例不足1%，尸检病例约2%左右,但是肺结核病人发生肺癌率较健康人群发生肺癌高7%～30%;而肺癌并发肺结核较多，临床病例约10%～15%，尸检病例则高达30%左右,肺癌病人发生活动性肺结核率较健康人群高约25%左右，如1973年2莫斯科市对81350名居民拍胸片检查，40岁以上男性，原有肺结核者，发生肺癌的比无肺结核者高4倍；日本资料肺结核并发肺癌为0. 09%～0.9%，肺癌并发肺结核为7.2%；中国于氏报道3肺结核病人发生肺癌的危险度为健康人群的2.5倍以上；李氏报道4肺结核并发肺癌为2. 2%；不少文献资料说明，肺结核并发肺癌与肺癌并发肺结核，都呈现逐年增多趋势，很值得大家警惕和重视。 肺癌和肺结核并存发病性别和年龄也有所不同：IIoJIetaeB cⅡ所报道肺结核与肺癌并存的患者中，男性占89. 8%，50岁以上者占84. 6%,说明两病并存男性明显多于女性，年龄以50岁以上为最多。发病部位以同侧同一肺叶多见，对侧肺不同肺叶少见。肺癌与肺结核并存常见的病理类型是鳞癌,未分化癌，腺癌，支气管肺泡癌等,鳞癌居多，小细胞肺癌少见。肺结核与肺癌并存早期很难发现,有78%病例先患肺结核5—20年以上,发现肺结核并发肺癌时，肺癌多在后期，尤其中心型肺癌更是如此。肺结核并发肺癌而又能早期确诊的仅占28. 9%，其余约有25%经3～6个月，30%经6～12个月，14. 8%经1-2年2.6%经2年或2年以上才得以确诊,其确诊成功率只有25.5%，经尸检才获确诊者占18.8%。这些都说明，在肺结核并发肺癌的早期诊断较困难。肺结核与肺癌并发原因 肺结核并发肺癌与肺癌并发肺结核虽逐年增多的趋势，一致认为与以下原因有关: 1．结核病回升，老年结核相对较多 人类结核病流行中儿童与青年结核病下降快，老年结核病下降慢，结果在年龄段构成比中，老年结核病相对较多，即所谓的结核病向老年人推移。人类寿命延长，人口老龄化逐渐增多，老年结核病人也随之增多。年龄与免疫功能成反比，年龄越大免疫功能越低，老年人结核病越多。结核病化疗的进展与完善，死亡的少，未治愈的结核病人延长寿命也能进入老年期，这些因素都导致老年结核相对较多。 2．肺癌逐年急剧增多 从20世纪20年代至今，全球肺癌的发病率与死亡率均呈逐年急剧上升趋势，目前世界各地区与国家统计报告肺癌的发病顺位，均居所有恶性肿瘤的前三位，多数已居第一或第二位。 3．老年肺结核与肺癌的好发年龄互相偶合肺结核向老年推移，老年是肺癌的好发年龄，部分肺结核与肺癌的发病年龄互相偶合。 由于老年肺结核相对较多，肺癌又逐年急剧增加，肺结核与肺癌的发病年龄相互偶合，导致肺结核并发肺癌与肺癌并发肺结核逐年增多。肺结核与肺癌并存之间的关系 从1854年至今100多年的研究讨论，肺结核与肺癌之间尚未得出明确的因果关系，目前对肺结核与肺癌并存之间的关系的认识，可归纳为三种观点。 1．肺结核与肺癌拮抗论，持这种观点的依据有： (1)与肺结核紧密相接的肺区不易发生癌，反之，肺癌多发部位结核病较少；结核与癌衔接处血管交通支被结核病变破坏时，不利于癌的发生、发展及转移。 (2)有人用卡介苗作为肺癌的免疫治疗，认为接种卡介苗可激活网状内皮系统，从而抑制癌的生长。 (3)有人观察发现肺癌手术后结核病的疗效，认为合并肺癌者比单纯肺结核者为佳。 (4)据病理解剖学资料，认为同一肺叶内肺结核与肺癌并存时，两者病灶相距较远；结核肉芽组织细胞可吞噬肿瘤细胞。 (5)结核病变可以阻止癌细胞的早期淋巴结转移，并能推迟癌细胞向胸膜侵犯。 2．肺结核与肺癌无关论，持这种观点的依据有： (1)从流行病学观点认为肺结核与肺癌并存增多，是由于肺癌发病率上升与老年肺结核增多之故，而两者在发病学上没有什么特殊关系。 (2)据大量切除的肺结核标本病理检查发现，虽有不同程度的支气管上皮病理性增殖和变形，但均未发现癌变。 (3)在瘢痕癌病理检查中，分析瘢痕形成多数是由于矽尘或炭末沉着，而结核钙化灶极少。 (4) Jnider对肺结核并发肺癌130例，与单纯肺癌154例对比癌的发生部位，探索结核与癌的关系，其结果癌组织类型和发生部位两组很相似，证明结核存在的局部因素与肺癌发生无关。 (5)国内也有一些学者认为，肺结核与肺癌两者之间无因果关系，肺结核不是肺癌的病因因子，认为肺结核与肺癌并存是一种机遇和巧合。 3．肺结核与肺癌有关论，持此观点的理由有： (1)关于肺结核与肺癌的流行病学研究，认为与以下因素有关： 1)肺结核患者并发癌、特别是肺癌，为高发。 2)肺癌患者既往患肺结核者多。 3)从流行病学模式看，两者可能存在某种程度的数量化关联，两者若关联密切，有必要查证是否有共同的原因。例如，外因：吸烟，职业性接触、放射线、医疗、饮食；内因：内分泌、代谢或免疫的紊乱和改变等。报道有免疫功能不全者，肺结核与肺癌合并发生的多，其他宿主原因，家族因素也不能忽视。 (2)陈旧性肺结核钙化的淋巴结能直接刺激邻近的支气管而导致恶变。 (3)结核性瘢痕阻碍淋巴引流，导致致癌物质局部浓度升高，促进肺癌的发生。 (4)结核病灶纤维化所致的局部支气管扭曲、扩张、支气管纤毛上皮破坏，滞留焦油中的苯并芘和含有胆固醇致癌物质，长期刺激肺组织而发生癌变。 (5)结核性空洞壁的柱状上皮，或囊状扩张的支气管壁的柱状上皮，均发生增殖性改变，导致鳞状上皮化生，继之恶性变。 (6)有人认为抗结核药物利福平(RFP)有致癌作用，引起肺腺鳞混合癌多见，但应有更多的实验材料证实。 (7)肺癌患者由于营养障碍和精神负担，接受手术治疗、化疗，放疗后，机体免疫力减弱，可以促进结核感染，或使已静止的结核病恶化，认为癌对结核菌或结核病变有话化作用，可以侵蚀陈旧性结核病灶而释放出结核菌。反之，肺结核病灶的干酪样坏死，空洞形成、纤维化乃至癍痕形成，均可使正常组织细胞减少，引起细胞免疫功能下降，增加并发肺癌的机会。因此，肺结核与肺癌可互为诱发因素。 总之，认为肺结核是造成肺癌的诱因，或肺癌可以使已静止的肺结核复发。 尽管上述观点相互间有分歧，但目前多认为结核性瘢痕发生癌变可能性大。但对结核性瘢痕发生癌变原因也有不同看法。有的认为瘢痕内缺氧是形成上皮细胞癌变原因；瘢痕内弹力纤维促使上皮细胞发生异常增生；有的还认为瘢痕内胆固醇和沉着炭末有致癌作用。病理变化 1．肺结核与肺癌并存从病理上可分为两种类型。 (1)混合型：为两种病变位于同一肺叶，互相混杂存在，即癌细胞与干酪坏死灶，结核性肉芽组织和瘴痕组织等相互交织成索状物的瘤体，结节中心常有钙化。 (2)非混合型：为两种病变孤立存在，分布于同侧肺叶不同部位或对侧肺叶。 从组织类型分析，混合型以腺癌和肺泡癌多见，非混合型以鳞癌为多。 2．肺结核与肺癌并存从肺结核活动程度上观察，在病理上亦可分为两种类型。 (1)非活动性肺结核并发肺癌：约61.1%残余结核病变没有活动性，有明显的纤维化陈旧硬结病灶者占53.1%，肺或肺门淋巴结钙化者占31.5%，肺硬化或纤维化者占13. 6%，有1.8%胸膜等硬变。 (2)活动性肺结核并发肺癌：则以慢性纤维增殖性结核为多见，空洞或纤维空洞型占38. 9%，纤维局灶型占32.1%，其他类型少见。病人往往有明显的结核中毒症状。 在结核瘢痕组织，陈旧性结核病灶，结核性肉芽肿或厚壁空洞内，肺泡上皮呈显著增生和癌变。癌变组织分化程度较低，细胞呈索状覆衬于瘢痕组织条索的边缘，越远离瘢痕其分化程度越高。当癌变侵及结核病灶或使其恶化时，可见明显炎症反应，主要呈现以淋巴细胞为主的炎性细胞浸润临床表现 肺结核和肺癌临床上都可有咳嗽、咳痰、咯血或痰中带血、胸痛、呼吸困难、发热、疲乏及消瘦等症状,并取决于其发生部位、类型、发展阶段和并发症而有不同的症状和体征。肺癌早期常有刺激性咳嗽和痰中带新鲜血丝,肺结核的咳嗽无特异性,常为整口痰血,并有低烧,盗汗,乏力症状.肺结核和肺癌早期可无任何体征，后期一般可有持久不变的局限性哮鸣音,呼吸音较低（支气管全部阻塞后则呼吸音消失）。继发感染时局部可闻及湿啰音。晚期患者肿瘤压迫附近脏器时可产生相应的体征：如常可发现患侧肺不张、胸腔积液、上腔静脉压迫综合征、颈交感神经麻痹综合征或骨转移等体征。浅表淋巴结以颈部、锁骨上和腋窝淋巴结肿大最为常见。 肺结核合并肺癌时，常出现刺激性咳嗽或呛咳，持续性剧烈胸痛，反复咯血；症状加重，未合并糖尿病但体重锐减，贫血，消瘦；有的病人可能会出现阻塞性肺炎，引起高烧不退，或者出现胸腔积液，特别是大量血性胸腔积液；有的活动性肺结核抗结核治疗后，结核病灶好转，痰菌阴转，在继续化疗中，症状却加重。有些病人长期X线观察为非活动性肺结核，但却出现新病灶者；还有些病灶发生在肺结核好发部位的肺结核患者，正规治疗后，未见明显疗效，这些均应考虑到肺结核是否合并结核的可能性，肺癌合并肺结核时，往往是肺癌病例，出现典型的低烧、盗汗、乏力等结核中毒症状，胸片显示同侧其它肺叶或对侧肺出现新病变；另外肺癌经过手术或化疗、放疗后，在好转或经过良好的病程中，突然高热，有呼吸道症状，X线片显示肺部弥漫性病变，要考虑肺癌并发血行肺结核或无反应性结核。实验室检查 1．痰液检查怀疑肺结核并发肺癌的患者，应进行痰抗酸杆菌及癌细胞检查。 (1)痰抗酸杆菌检查注意事项 1) 一般肺结核并发肺癌时，痰菌阳性率较高。由于已接受抗结核药物治疗．痰菌阳性率降低。因此痰菌阴性不能排除肺结核，痰菌阳性也不能排除肺癌。 2) 肺结核并发肺癌时空洞的引流支气管被癌灶压迫时，痰菌可阴性。若引流支气管通畅，痰菌阳性率较高。 3)当肺癌转移至肺外围部时，可使结核病灶恶化排菌或癌直接侵及邻近结核病灶，使其溶解恶化排菌。 4)癌组织可侵及破坏纤维瘢痕组织，使陈旧性结核病灶复发、排菌。 (2)痰癌细胞检查注意事项 1)当怀疑肺结核并发肺癌时，应反复检查痰癌细胞，以期及早发现。 2)近肺门区的癌性空洞，痰癌细胞阳性率较高，若引流支气管受压，痰癌细胞常呈阴性。 2．胸液检查注意事项 （1）胸液细胞学和抗酸杆菌检查：癌性胸液细胞学检查阳性率较高，而结核性胸液结核菌检出率较低，但癌性胸液多呈血性，液量较多，抽液后回升快；结核性胸液多呈草黄色渗出液，液量较少，抽液后回生较慢，一般不难做出鉴剐。 (2)胸液腺苷脱氨酶(ADA)和癌胚抗原50u/l.，胸液ADA与血清ADA比值1，有利于结核性胸液的诊断，如50U/I。，胸液ADA与血清ADA比值1，则提示是恶性肿瘤或其他非结核性疾病。ada是诊断结核性胸膜炎有价值的指标，对鉴别恶性肿瘸和结核所致胸腔积液具有较重要的意义。腺癌性癌性胸液中cea值明显增高，有作者提出胸腔积液中cea含量10～15ng／ml为诊断癌性胸腔积液的标准。若胸液中CEA增高的同时，血清CEA也相应增高，诊断意义更大。 3．PPD皮肤试验对可疑肺结核或可疑肺癌的病例，都必须作PPD皮肤试验，对两病的鉴别诊断有一定参考意义。 4．特殊检查 （1）纤维支气管镜检查对有肺不张、阻塞性肺炎、支气管结核、弥漫性阴影的肺癌、肺结核或粟粒型肺结核等病例，经纤维支气管镜剧检或恬检常可确诊。病因诊断率可高选95.4%。 （2）经胸壁肺穿刺活检对肺野孤立性阴影，外围型肺癌患者，经痰菌或细胞学检查仍束确诊时，可进行经胸壁肺穿刺活检辅助诊断。病变部位难以确定者，可在X线、B超或CT引导下进行活检。 （3）胸腔镜检查胸腔积液诊断困难时，可做胸腔镜检查进行胸膜活检以明确组织学诊断，诊断率可达93%～96%。胸腔镜检查的优点；①取活检标本的部位准确；②取检物大，创伤小；③合并气胸机会小；④未能明确病因的胸液诊断的病例，经胸腔镜检查大部分可以确诊。 （4）电视纵膈镜检查：电视纵膈镜是诊断疑难纵膈性疾病的常规方法，是肺癌分期、结节病和不明原因纵膈淋巴结增大等的金标准。在肺癌和肺结核的常规鉴别诊断方法仍不能凑效时，如纵膈淋巴结第1，3，4，7组淋巴结增大时，电视纵膈镜检查可做首选。影像学表现 1．X线特征 肺结核与肺癌并存的X线表现虽然错综复杂，但仍有如下的X线）.在高效抗结核药物治疗下病灶增大或增多。 2）．在抗结核药物治疗过程中出现纵隔阴影增宽，肺叶或全肺不张。 3）．单侧肺门区或肺叶内出现直径3cm孤立块状或球形阴影，典型者边缘呈短毛刺或脐状凹陷或分叶征。 4）．除肺结核病变外，并有不规则偏中心的厚壁空洞，内壁不规则或有岛屿样突起，痰菌反复检查均呈阴性。 5）．在抗结核药物治疗下，出现胸腔积液征，反复抽水处理，症状未见好转，胸腔积液增长迅速，经X线检查在大量胸腔积液中或能见到浓密块状阴影，纵隔无明显向对侧移位。 6）．病变在抗结核药物治疗下未见吸收，或大部分病变已有吸收而阴影反而增大，或出现新病灶。 7）．肺结核并发肺癌，常因有结核病变存在而延误肺癌的发现。为防止漏诊误诊，必须仔细系统地阅读既往胸片进行比较，必要时进行胸部CT、MRI检查，辅助诊断。 2．胸部CT诊断 肺结核与肺癌并存CT诊断较为困雄，特别是在肿瘤的早期，两者的 CT表现缺乏特征性，笔者通过本组病例CT表现极其病程进展情况，认为下列征象应疑有肺癌与肺结核并存之可能。 1）.肺结核患者CT复查时，应与前片对比，一旦发现有病灶扩大，不管是否抗痨治疗都应高度警惕以区别是结核的恶化还是并发肺癌。 2）.对于有多年肺结核病史且已达癌龄的患者虽经治疗， CT显示胸部病灶反而增大或出现新的阴影，不能简单认为是结核的耐药性所致。 3）.在抗结核化疗的过程中，肺内某一部位的浸润性病灶吸收，而其它部位的浸润性病灶持续存在或扩大倾向，此时应做痰菌检查，如痰菌阴性，则应考虑与癌并存的可能性。 4）.肺部原有的结核灶经复查无变化，但一侧肺门影增大，经复查有持续增大倾向时应疑有癌的发生。 5）.结核病灶愈合过程中由于纤维瘸痕组织的牵拉收缩，易导致肺不张，如肺部病灶纤维化不明显，或在非结核部位出现肺不张，应考虑肺癌的可能诊断及鉴别诊断 对一个可疑肺癌患者，在肺癌很多的检查诊断方法中，临床医师普遍存在着盲目性，紊乱现象，造成很多漏检，重复检查与过检现象。要避免这些现象，临床必须建立一套高效、快速的肺癌早期检查诊断方法与步骤，作为肺癌的检查诊断常规，按制度遵照执行。 肺结核的早期诊断其实不易，痰结核菌涂片和培养是诊断肺结核的金标准，然而痰涂片的阳性率只能达到30%，也就是说70%的肺结核病人早期得不到诊断，需要经血清免疫学检查、经皮肺穿和纤支镜检查，才能确诊，甚至有些病人需要开胸肺活检确诊。这类结核病我们称之为菌阴结核病。其诊断要点是：①具有典型肺结核临床症状和胸部X线表现；②抗结核治疗有效；③临床可排除其他非结核性肺部疾患；④（支气管肺泡灌洗液BACF）检出抗酸杆菌；⑤支气管或肺部组织病理检查证实结核性改变；⑥结核菌皮肤试验（PPD 5 u）强阳性；血清抗结核抗体阳性；⑦痰结核分支杆菌PCR加探针检测阳性；⑧肺外组织病理检查证实结核病变。诊断菌阴肺结核以1～5项为主要指标，6～8项为参考指标。具备1～6中3项或7～8条中任何1项可确诊肺结核与肺癌并存的临床及X线表现错综复杂，早期诊断相当困难。只有依靠病史、临床表现、X线所见、实验室检查和特殊检查综合分析，才能提高诊断的准确性。尤其是肺结核并发肺癌或肺癌并发肺结核的早期诊断，只有早期诊断、早期治疗，才能提高存活率，提高生活质量。特别是结核病防治人员要提高肺癌的认识，对肺结核患者的症状、体征或X线检查结果有疑点，用肺结核不易解释者，要高度怀疑肺癌的可能。 1．早期诊断路径： 1)疑似肺癌或肺结核的早期诊断路径: 疑似肺癌或肺结核早期检查诊断的三个步骤：即第一步常规检查，第二步非手术活检，第三步手术活检。除少数病例外，多数病例应按步骤检查，即检查方法宜采用先简单、后复杂，先无创性、后有创性，先损伤性小、后损伤性大的方法，循序渐进，分第一步常规检查：常规检查包括：①常规x线检查：肺癌的常规x线检查依据条件又有两种情况，一是无CT条件者，拍正位、侧位与断层胸片；二是有CT条件者，拍正位胸片与胸部CT片，CT片可以代替侧位片与断层片。胸部常规X线检查的目的在于：确定肺部有无病变，病变定位在何肺叶或肺段，将可疑肺癌分型为中心型、周围型或弥漫型，定位与分型后，可给第二步非手术活检提供选择检查方法的依据。②痰细胞学检查：可以达到定性诊断目的。③结核菌素试验：凡是可疑肺癌或可疑肺结核病例，都必须作结核菌素试验，对两病的诊断作用很大。常规X线检查、痰细胞学检查、结核菌素试验是每个可疑肺癌病例必不可缺的、最简单的、无刨性的常规检查。④可疑肺癌患者若有胸腔积液，必须抽胸液送细胞学检查以及胸水ADA检测和胸水中查找结核杆菌，如有可做培养加药敏，如未找到胸水结核杆菌，可用PCR扩增技术来检测胸水中结核杆菌DNA，同时胸膜穿刺活检作组织学检查。⑤若有表浅淋巴结肿大，质硬，压痛者，应行淋巴结穿刺怍细胞学检查，或淋巴结摘除作组织学检查。这种方法比纤支镜活检和经皮肺活检风险小、诊断正确率高。不过。临床医生要仔细触摸，即使是很小但很硬的淋巴结也有意义，这种方法尤其适合不能耐受纤支镜检查和经皮肺穿风险者。以上5项检查应当同步进行．部分肺癌快者可以在1周内确定诊断。第一步常规检查结果不能确定诊断者，则进行第二步检查。 第二步非手术活检：根据X线检查的解剖分型确定活检方法：①中心型和弥漫型：首选纤支镜检查，即经纤支镜支气管活检，经纤支镜肺活检、刷片及BALF作细胞学检查；③周围型：首选经皮穿刺肺活检。文献报告经过第一，第二两步检查后，80%—90%的肺癌能在2周内确诊，仅有10%～20%的病例仍不能确立诊断，需要进行第三步检查。 第三步手术活检：过去一贯的传统认识，开胸活检是肺癌最后的临床诊断方法，在所有其它的检查方法不能确立诊断时，才作开胸活检。但当今一致主张：凡是肺内孤立球形病灶，直径在3cm以下，难以进行经纤支镜肺活检和经皮穿刺肺活检者，或特别是病灶直径在3cm以上者，提倡尽早剖胸探查（局限性开胸肺活检），无论是良性或恶性病变，均有早期诊断和治疗的双重意义。 2)已确诊为肺结核,怀疑并存肺癌的早期诊断路径肺结核患者如出现刺激性咳嗽或呛咳，持续性剧烈胸痛，反复痰中带新鲜血丝者，或者是肺结核在正规抗结核治疗下，症状却加重，体重锐减，贫血，消瘦，胸片或胸部CT显示出现新的病灶，尤其伴有肺不张，出现阻塞性肺炎，或胸腔积液，特别是大量血性胸腔积液病人，应该想到肺癌可能性，首先仔细询问病史，特别是吸烟病史，再次仔细触摸表浅淋巴结是否肿大、质硬和压痛，如有可和病人及家属沟通后行淋巴结穿刺和活检。同时根据新出现病灶的位置，安排纤维支气管镜检查或经皮肺穿刺活检；这些检查如仍不能明确诊断，不能解释新的症状和病灶出现的原因，可考虑观察一月后，再做复查上述检查，必要时可剖胸肺活检，剖胸入路可用电视胸腔镜辅助或小切口，术中可行快速冰冻切片，根据结果决定手术方式。但是值得注意的是，这类病人如决定手术活检，则须全面考虑。 3)已确诊为肺癌,怀疑并存肺结核的早期诊断路径 。肺癌病例的同侧其它肺叶或对侧肺出现新病变，并有低热、盗汗、乏力等血沉快等中毒症状应考虑肺癌并发肺结核；或者肺癌经过手术或化疗、放疗后，在好转或经过良好的病程中，突然高热，有呼吸道症状，X线片显示肺部弥漫性病变，要考虑肺癌并发血行肺结核或无反应性结核。此时应积极检查痰结核杆菌，至少3次以上，如发现阳性，即做培养，同时做一些相关检查，如结核菌素实验，结核抗体检查等，虽然这些检查特异性不高，但是可以作为佐证辅助诊断。 2．肺结核与肺结核合并肺癌的鉴别诊断 肺结核和肺癌本身的鉴别就具有一定的难度，特别是和菌阴肺结核病的鉴别。如肺结核和肺结核合并肺癌的鉴别更属不易。由于肺结核与肺癌并存的临床表现及X线表现错综复杂，且两病的症状、体征和X线表现有相同之点，也有不同之点。因此，为避免临床上的误诊，特别是肺结核合并肺癌时的误诊，一定要有如下认识，①认识菌阴肺结核临床表现的不典型和肺癌的多变性，特别是肺腺癌。②掌握肺结核和肺癌的影像学特点。③综合分析菌阴肺结核和肺癌的症状、体症、影像学及实验室检查结果的相关性。④密切进行鉴别诊断，排除其他肺部疾病。⑤诱导痰检查。⑥支气管镜检查：涂片、吸取液、洗涤液、肺泡灌洗液、刷检、活检及术后痰检作细菌学及组织细胞学检查。⑦分子生物学诊断：聚合酶链反应（PCR）⑧病理学检查。⑨诊断性抗结核试验治疗，即使有效也不能绝对排除肺癌。其实最为关键的是：1．临床医生在诊断疾病时，思路要开阔，确诊为肺结核后，始终要有肺结核、肺癌并存这个概念2．如发现40岁以上肺结核病人出现剧烈刺激性咳嗽，痰中带血丝的肺癌专属症状，胸片显示有阻塞性肺炎，肺不张影像，胸部CT显示结核病变同侧或病变内部出现和以往不同的块影时，即应考虑到肺癌的可能性。3．经过各种检查仍不能确诊的病人，观察时间最好不要超过1个月，必要时开胸肺活检。治疗 肺结核与肺癌并存的治疗原则：非活动性肺结核患者，以治疗肺癌为主。活动性肺结核或排菌患者，则应进行抗结核治疗，可按初始、复治化疗方案给予治疗，以改善患者机体抵抗力，有利于治疗肺癌各项措施的落实，减轻患者痛苦，提高疗效及生活质量，延长生存期。 1982年前苏联有作者报道肺结核与肺癌并存时，只有13. 8%病例可能外科手术。北京市结核病胸部肿瘤研究所胸外科于1965～1986年发现肺癌合并肺结核27例，能行外科手术者14例(占52.0%)。我们将肺结核，肺癌并存分为如下几种情况，以利于临床分类治疗： 1．非活动性肺结核并存肺癌：以治疗肺癌为主，治疗肺结核为辅。如病人为非小细胞肺癌，则应先进行TNM分期，后根据分期确定治疗方案。原则上讲，如病人心肺肝肾功能许可，I--IIIa期的非小细胞肺癌可考虑做肺癌根治术；IIIb和IV期的病人则考虑保守治疗，全身情况允许的话，肺癌的化疗和抗结核的化疗同时进行，如病人身体较虚弱，耐受不了肺癌的化疗，则可考虑用中医和免疫疗法。如病人为小细胞肺癌，则建议直接化疗和抗结核治疗。 2．活动性肺结核并存肺癌： 1）如病人为小细胞肺癌，全身状况许可，建议病人直接化疗和抗结核治疗，化疗过程中应密切观察病人的肝肾功能变化和血象。 2）如病人为非小细胞肺癌，按肺癌术前准备常规进行纤维支气管镜、肺功能、血气分析检查，并对肺癌进行分期。如无肺切除禁忌症，可考虑手术。 A）如病人为I--IIIa期，肺癌病变和肺结核病变位于同一肺叶，且无支气管内膜结核者，可考虑行肺癌根治术。 B）如病人为I--IIIa期，肺癌病变和肺结核病变位于同一侧，但不同叶且无支气管内膜结核者，如结核病变轻微而不耐药者，可直接行单叶肺癌根治术，如肺结核病变为大块干酪样变或厚壁空洞或是耐药性肺结核，可行全肺切除术。 C）如病人为I--IIIa期，肺癌病变和肺结核病变分别位于不同侧别，或是具有双肺具有结核病变，如肺功能许可，可行单叶肺切除术，尽量避免全肺切除。年龄大的病人应另作考虑。 总之，不管是肺癌还是肺结核，只要病变局限，都是可以考虑切除的，但是肺结核相对于肺癌的治疗上讲，肺癌对病人的危害更大，因此应放在主要来考虑，但是也应因人，因病而宜。肺癌的应根据病理学类型、病期、病变部位、大小、范围及全身情况等来选择一种或多种治疗方法的综合疗法。最大限度地合理应用包括手术、放疗、抗肿瘤药物化疗、免疫疗法、中药、选择性支气管动脉药物灌注和激光等多种治疗方法，以提高存活率。而肺结核的化疗仍应根据肺结核的化疗原则，完成疗程。预后 关于肺结核与肺癌并存的预后，一般认为是不良的。主要原因是患者高龄、肺功能减低和病处晚期，一般情况差，手术切除率低。但有作者认为较单纯肺癌的预后还略好。这是因为淋巴通路被结核炎症破坏，淋巴结发生纤维化和钙化，使肺癌细胞通过淋巴途径转移受到限制。宋言峥上海市公共卫生临床中心擅长：肺癌（普通及合并HIV）、肺结核、肺气肿、支气管扩张、肺曲菌球、脊柱结核、骨结核、胸壁结核、结核性腹膜炎、结核性胸膜炎、脓胸、纵隔淋巴结核，支气管胸膜瘘的外科治疗等。简历：宋言峥，男，胸外科（结核外科）主任，主任医师，复旦大学硕士生导师，目前担任中华医学会结核病分会委员，上海市金山区医学会肺外科学组组长，中国防痨协会临床专业委员会骨关节结核学组副组长，中国防痨协会临床专业委员会外科学组委员，中国脊柱脊髓损伤委员会脊柱结核学组委员，上海市医学会结核病分会委员，上海市中西医结合学会胸外科专业委员会委员，上海市中西医结合学会骨伤科专业委员会委员 。《国际抗癌联盟》（UICC） Life Member，香港大学外科学系GB Ong Fellow，美国马里兰大学临床医学中心访问学者；曾在美国进修2年、香港进修6个月；目前在上海（复旦大学附属）公共卫生临床中心（中山医院南院）胸外科工作，主要从事结核病和肺癌等的外科治疗。
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会胰腺癌发病呈快速上升趋势。2017年美国癌症协会发布的数据显示，美国胰腺癌新发病例数男性列第11位、女性列第8位，居恶性肿瘤死亡率第4位。中国国家癌症中心最新统计数据也显示，胰腺癌位列中国城市男性恶性肿瘤发病率的第8位，居大城市（北京、上海）人群恶性肿瘤死亡率的第5位2,3。胰腺癌的诊治现状不容乐观，但在肿瘤学新理念的推动下临床诊疗水平近年取得明显进步：（1）多学科协作诊疗模式（Multidisciplinary Team，MDT）得到普及，由多学科专家根据肿瘤临床及分子生物学特征，结合病人体能状况制定出个体化治疗方案，贯穿诊疗全程。1.胰腺癌的诊断：胰腺癌起病隐匿，早期症状不典型，常表现为上腹部不适、腰背部痛、消化不良或腹泻等，易与其他消化系统疾病相混淆。病人食欲减退，体重下降，出现症状时大多已属中晚期。1.1胰腺癌危险因素的筛选：（1）长期吸烟、高脂饮食、体重指数超标、过量饮酒、伴发糖尿病或慢性胰腺炎等是胰腺癌发病的危险因素。（2）CDKN2A、BRCA1/2、PALB2等基因突变被证实与家族性胰腺癌发病密切相关。1.2实验室检查：（1）糖类抗原CA19-9是目前最常用的胰腺癌诊断标记，具有以下临床特征：①血清CA19-937 U/ml作为阳性指标，诊断胰腺癌的灵敏度和特异度分别达到78.2%和82.8%。②约10%胰腺癌病人呈Lewis抗原阴性，CA19-9不升高，此时需结合其他肿瘤标记物如CA125和/或癌胚抗原（CEA）等协助诊断。③发现CA19-9升高者，排除胆道梗阻或胆系感染等因素后则高度怀疑胰腺癌。（2）血糖变化也与胰腺癌发病或进展有关：①老年、低体重指数、无糖尿病家族史的新发糖尿病者，应警惕胰腺癌的发生。②既往长期罹患糖尿病，短期出现血糖波动且难以控制者，亦应警惕胰腺癌的发生。③前瞻性研究显示空腹血糖每升高0.56 mmol/L，胰腺癌发病风险增加14%。（3）其它诸多生物靶标如外周血内microRNA、ctDNA、外泌体内Glypican-1等12,13,14-17也具有潜在临床应用前景，尚待高级别循证医学证据的证实。1.3影像学检查：影像学技术诊断胰腺癌的基本原则为：①完整(显示整个胰腺)；②精细(层厚1~3 mm的薄层扫描)；③动态(动态增强、定期随访)；④立体(多轴面重建，全面了解毗邻关系)。（1）增强三维动态CT薄层扫描是目前诊断胰腺癌最常用的手段，能清晰显示肿瘤大小、位置、密度及血供情况，并依此判断肿瘤与血管（必要时采用计算机断层血管成像，Computed Tomography Angiography，CTA）、邻近器官的毗邻关系，指导术前肿瘤的可切除性及新辅助化疗疗效评估。（2）磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）除显示胰腺肿瘤解剖学特征外，还可清晰地显示胰腺旁淋巴结和肝脏内有无转移病灶；且在与水肿型或慢性肿块型胰腺炎鉴别方面优于CT。磁共振胰胆管造影（Magnetic Resonance Cholaniopancreatography，MRCP）与MRI薄层动态增强联合应用，有助于明确胰腺囊/实性病变（尤其是囊腺瘤、IPMN的鉴别诊断），并进一步明确胰、胆管的扩张及侵犯情况，诊断价值更高。（3）正电子发射断层显像/X线计算机体层成像（Positron Emission Tomography-Computed Tomography，PET/CT）显示肿瘤的代谢活性和代谢负荷，在发现胰外转移，评价全身肿瘤负荷方面具有明显优势。（4）超声内镜（Endoscopic Ultrasonography,EUS）在内窥镜技术的基础上结合了超声成像，提高了胰腺癌诊断的敏感性和特异性21；特别是EUS引导细针穿刺活检（Fine Needle Aspiration，EUS-FNA），成为目前胰腺癌定位和定性诊断最准确的方法。另外，EUS也有助于肿瘤分期的判断，对T1-2期胰腺癌的敏感性和特异性分别达到72%和90%；而对T3-4期敏感性和特异性分别为90%和72%。1.4病理学检查：组织病理学和/或细胞学检查是诊断胰腺癌的“金标准”。除拟行手术切除的病人外，其余病人在制订治疗方案前均应力争明确病理学诊断。目前获得组织病理学或细胞学标本的方法包括：（1）EUS或CT引导下穿刺活检；（2）腹水脱落细胞学检查；（3）腹腔镜或开腹手术下探查活检。2.胰腺癌的病理类型：根据WHO分类，胰腺恶性肿瘤按照组织起源可分为上皮来源和非上皮来源，其中上皮来源的主要包括分别来自于导管上皮、腺泡细胞和神经内分泌细胞的导管腺癌、腺泡细胞癌和神经内分泌肿瘤以及各种混合性肿瘤。本胰腺癌指南中主要针对导管腺癌（包括腺鳞癌、胶样癌（黏液性非囊性癌）、肝样腺癌、髓样癌、印戒细胞癌、未分化癌、伴有破骨样巨细胞的未分化癌等特殊亚型）和腺泡细胞癌。4.胰腺癌的外科治疗：根治性切除（R0）仍是目前治疗胰腺癌最有效的方法。术前应开展MDT讨论，依据影像学评估将胰腺癌分为：①可切除胰腺癌，②交界可切除胰腺癌，③局部进展期胰腺癌，④合并远处转移的胰腺癌。4.1可切除胰腺癌的手术治疗：（1）胰头癌：推荐根治性胰十二指肠切除术。①包括完整切除胰头部及钩突，并行区域淋巴清扫。要求胆管、胃或十二指肠、胰颈和肠系膜上动脉切缘阴性。②微创根治性胰十二指肠切除术在手术安全性、淋巴结清扫数目和R0切除率方面与开腹手术相当，但其“肿瘤学”获益性有待进一步的临床研究证实，推荐在专业的大型胰腺中心由有经验的胰腺外科医生开展。(2）胰体尾癌：推荐根治性胰体尾联合脾脏切除术。①微创胰体尾切除术的手术安全性和根治性与开腹手术相比无显著差异，已获得较为广泛的应用与认可，但其“肿瘤学”获益性仍需进一步临床研究证实.推荐在专业的大型胰腺中心由有经验的胰腺外科医生开展。②根治性顺行模块化胰脾切除术（Radical Antegrade Modular Pancreatosplenectomy，RAMPS）在提高肿瘤R0切除率和淋巴清扫方面具有优势，但其对病人长期生存的影响有待临床研究证实。（3）部分胰腺颈部癌或胰腺多中心病灶的病人，可考虑行全胰腺切除。此类病人的手术操作及围手术期处理更加复杂，推荐在专业的大型胰腺中心由有经验的胰腺外科医生开展。（4）扩大淋巴结清扫或神经丛切除，以及联合动、静脉或多器官切除等的扩大切除术对胰腺癌病人预后的改善存在争论，仍需要临床研究验证。4.2交界可切除胰腺癌的手术治疗：（1）交界可切除胰腺癌病人能否从直接手术中获益，目前缺乏足够的循证医学证据，建议参加临床研究。（2）新辅助治疗是目前交界可切除胰腺癌病人首选的治疗方式。部分交界可切除胰腺癌病人可从新辅助治疗中获益。对于新辅助治疗后序贯肿瘤切除的病人，联合静脉切除如能达到R0根治，则病人的生存获益与可切除病人相当。联合动脉切除对病人预后的改善存在争论，尚需前瞻性大样本的数据评价。（3）不推荐这部分病人行姑息性R2切除，特殊情况如止血挽救生命除外。4.3局部进展期胰腺癌的手术治疗：（1）对CT或EUS引导下反复穿刺活检仍无法明确病理诊断的局部进展期胰腺癌病人，可行手术（腹腔镜或开腹）探查活检以明确病理诊断。（2）合并胆道及消化道梗阻的局部进展期胰腺癌病人，优先考虑内支架置入解除梗阻。当支架置入失败而病人体能状况尚可时，推荐开展胃-空肠吻合术或胆囊／胆管-空肠吻合术。（3）术中探查发现肿瘤无法切除但存在十二指肠梗阻的病人，应行胃-空肠吻合术；对暂未出现十二指肠梗阻，预期生存时间超过3个月的病人，仍建议行预防性胃-空肠吻合术；肿瘤无法切除而存在胆道梗阻，或预期可能出现胆道梗阻的病人，建议行胆总管-/肝总管-空肠吻合术。（4）术中探查判定肿瘤无法切除的病人，在解除胆道、消化道梗阻同时，应尽量取得病理学诊断证据。4.4合并远处转移胰腺癌的手术治疗：（1）不推荐合并远处转移的胰腺癌病人行减瘤手术。（2）部分合并远处孤立转移灶的胰腺癌病人经过一段时间的系统化疗，若肿瘤明显退缩且预计手术能达到R0切除，则推荐参加手术切除的临床研究。（3）对于合并胆道及消化道梗阻的远处转移的胰腺癌病人，优先考虑内支架置入解除梗阻。当支架置入失败且病人体能状态尚可时，才考虑开展姑息性旁路手术。5胰腺癌的化学治疗：理论上胰腺癌化疗前均应获得细胞学或组织学病理证据，并行MDT讨论。化疗策略主要包括：①术后辅助化疗，②新辅助化疗，③局部进展期不可切除或合并远处转移病人的姑息性化疗等。5.1可切除胰腺癌的化疗原则：（1）根治术后的胰腺癌病人如无禁忌证，均应行辅助化疗。（2）辅助化疗方案推荐以吉西他滨（Gemcitabine，GEM）或氟尿嘧啶类药物（包括卡培他滨[Capecitabine]、替吉奥以及5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸[5-FU/LV]）为主的单药治疗；体能状态良好的病人，建议联合化疗。（3）术后体能状态恢复较好的病人，辅助化疗起始时间尽可能控制在术后8周内，疗程达到6疗程及以上。（4）推荐针对于具有高危因素的可切除胰腺癌病人开展新辅助化疗，如：①较高水平的血清CA19-9，②较大的胰腺原发肿瘤，③广泛的淋巴结转移，④严重消瘦和极度疼痛等。2016年中国抗癌协会胰腺癌专业委员会多学科临床研究协作学组（Chinese Study Group For Pancreatic Cancer，CSPAC）专家共识推荐具有术前血清学特征“CEA+/CA125+/CA19-9≥1000 U/mL”的可切除胰腺癌病人接受2~4个疗程的新辅助化疗。（5）新辅助化疗后行根治手术且术后无复发或转移证据的可切除胰腺癌病人，建议MDT评估后继续开展辅助化疗，方案参考前期新辅助化疗的反应或临床研究结论。5.2交界可切除胰腺癌的化疗原则：（1）交界可切除胰腺癌病人的治疗策略目前缺乏大型临床研究数据支持，建议开展相关临床研究。（2）体能状态良好的交界可切除胰腺癌病人，建议开展术前新辅助治疗；术后经MDT评估后再决定是否追加辅助化疗。5.3不可切除的局部进展期或合并远处转移的胰腺癌的化疗原则：（1）不可切除的局部进展期或合并远处转移的胰腺癌总体治疗效果不佳，建议开展相关临床研究。（2）推荐不可切除的局部进展期或合并远处转移的胰腺癌病人，依据体能状态选择一线）一线化疗后出现进展的胰腺癌可依据已使用过的药物、病人合并症和毒副作用等选择非重叠药物开展二线化疗。二线化疗比最佳支持治疗更有效。对于具有微卫星不稳定性（Microsatellite instablity，MSI）或错配修复（Mismatch repair，MMR）特征的胰腺癌，在二线治疗中可考虑联合使用PD-1抗体。（4）一、二线化疗方案失败后的胰腺癌病人是否继续开展化疗存在争议，尚无明确化疗方案。6胰腺癌的放射治疗：6.1基本共识（1）对胰腺癌病人是否进行放疗需要由MDT综合评估后决定。由于胰腺癌的放射抵抗性较高，同时相毗邻的空腔脏器不能耐受高剂量放射，不能对胰腺癌给予根治性的高剂量放疗。所以对大多数胰腺癌而言，放疗是一种局部的姑息治疗。（2）放疗必须和化疗相联合；放疗期间的同步化疗，常用吉西他滨或氟尿嘧啶类药物52，作为放射增敏剂使用；同时放疗前可行诱导化疗或放疗后行辅助化疗。（3）术前新辅助放化疗对交界可切除胰腺癌是目前正在进行中的研究，尚无高级别循证医学证据。（4）放疗在局部进展期胰腺癌中的地位，虽然得到业界多数学者的认可，但尚未被前瞻性临床随机对照研究证实。EUS引导下的胰腺癌瘤体内放射性粒子植入的内照射技术，对于止痛有一定疗效，但其生存获益尚未证实。（5）对合并远处转移的胰腺癌，放疗作为姑息治疗，对缓解胰腺癌引起的腹背疼痛有一定疗效。6.2治疗原则：（1）可手术切除和交界可切除胰腺癌的新辅助放化疗：①存在以下高危因素的该类病人可考虑行新辅助放化疗：a）肿瘤浸润累及胰腺被膜外，b）肿瘤侵犯肠系膜血管，c）CA19-9明显升高≥1000 U/mL等。②新辅助放化疗增加手术切除率和阴性切缘比例，但无特定的新辅助放化疗方案。目前推荐2~6疗程诱导化疗后，行5-FU/GEM为基础的同期放化疗。③推荐新辅助放化疗后4~8周进行手术，但放疗所致的纤维化可使手术难度增加。④新辅助放化疗时，放疗总剂量为45~50.4 Gy，1.8~2.0 Gy/次，每周5次照射，也可使用总剂量36 Gy，2.4 Gy/次，每周5次照射。（2）胰腺癌手术切除后的放疗：①不推荐根治术后常规进行辅助放疗。②具有以下高危复发因素的该类病人可考虑行术后辅助放疗：a）淋巴结转移，特别是淋巴结包膜外浸润；b）切缘阳性（R1）；c）局部有病灶残留（R2）。③照射范围包括肿瘤床、吻合口以及邻近淋巴结引流区。但胆肠吻合口和胃空肠吻合口尽量避免照射。④放疗总剂量为45~50.4 Gy,分割剂量1.8~2 Gy/次，高复发危险的部位可加量5~9 Gy。（3）局部进展期胰腺癌的同期放化疗：①符合以下要求的该类病人可考虑行同期放化疗：a）局部进展期胰腺癌；b）一般情况好（ECOG 0-1）。②推荐行4~6疗程的诱导化疗后，再次对肿瘤状态进行评估：a）对无远处转移的病人进行同期放化疗或立体定向放射治疗（Stereotactic body radiation therapy，SBRT）66。b）诱导化疗期间若胰腺肿瘤局部进展，但只要没有发生远处转移，仍推荐进行同期放化疗。③同期放化疗的方案建议：a）以卡培他滨或替吉奥联合放疗。b）常规分割放疗，1.8~2Gy/次，每周5次，总剂量为45~54 Gy。如果肿瘤距离空腔脏器足够远，在不超过这一器官耐受剂量的前提下，放疗总剂量可以大于54 Gy。④不推荐肿瘤累及肠道或胃壁的病人接受SBRT。⑤SBRT的总剂量和分割剂量尚无明确的标准，目前推荐的分割剂量为30~45 Gy/3次，或25~45 Gy/5次。⑥无法耐受化疗的病人可尝试单纯放疗。⑦存在梗阻性黄疸的病人，放疗开始前需要行胆道引流，待黄疸消退后再开始放疗。(4)手术后局部肿瘤和/区域淋巴结复发的放化疗。对先前没有接受过放疗的病人，建议化疗后，同步放化疗。放疗剂量一般为45~54 Gy，每次剂量为1.8~2.0 Gy。(5)姑息放疗胰腺癌病人常伴的严重腹背疼痛。对于那些使用吗啡仍不能缓解疼痛的病人；或者由于使用大剂量的吗啡，不能耐受便秘等严重副作用的病人，可以使用姑息放疗止痛。②即使合并远处转移的胰腺癌，也可以使用姑息性放疗缓解疼痛。放疗剂量25~36 Gy，分割剂量为2.4~5 Gy/次。③对因转移性病变引起的局部剧烈疼痛如骨转移，也可以给予姑息放疗。总剂量30 Gy/10次照射。7其它治疗：7.1介入治疗：动脉内灌注化疗治疗胰腺癌的效果存在争议，建议参加临床研究。但需注意介入治疗的适应证和禁忌证。临床操作中建议：（1）若见肿瘤供血动脉，超选后灌注化疗。（2）若未见肿瘤供血动脉，建议胰头、胰颈部肿瘤经胃十二指肠动脉灌注化疗；而胰体尾部肿瘤则根据肿瘤范围、血管造影情况，经腹腔动脉、肠系膜上动脉或脾动脉灌注化疗。（3）对于伴有肝转移者经肝固有动脉灌注化疗，若造影见肝内转移灶血供丰富，可联合栓塞治疗。7.2最佳支持治提高胰腺癌病人的生活质量是最佳支持治疗的重要目的。（1）阿片类制剂是控制胰腺癌疼痛的主要药物。若阿片类药物不能控制疼痛或导致不能耐受的副作用，推荐使用神经丛切断、EUS引导下的神经丛消融术（Celiac Plexus Neurolysis，CPN）或无水酒精注射。（2）营养不良甚至恶液质在终末期胰腺癌病人中较为多见。首先应对病人进行恶液质的诊断与分期72；其次在判定全身营养状况和病人胃肠道功能状况基础上制订营养治疗计划：①生命体征平稳而自主进食障碍者，推荐营养支持治疗。②生命体征不稳和多脏器功能衰竭者原则上不考虑系统性营养支持治疗。③酌情选用能够逆转恶液质异常代谢的代谢调节剂，目前使用的药物包括鱼油不饱和脂肪酸、二十二碳六烯酸和沙利度胺等。（3）对于严重癌性腹水的病人，推荐留置腹腔导管引流；同时可以尝试腹腔热灌注疗法。（4）对于胰腺外分泌功能不足，进而引起营养物质吸收障碍者，可用胰酶替代治疗。7.3中医中药治疗：中医药治疗胰腺癌的循证医学证据不多，需要积极开展临床多中心研究。7.4其它治疗及其进展：主要包括去间质治疗、分子靶向治疗、免疫治疗等，目前多在临床试验阶段，可以进行临床研究。（1）去间质治疗：目前仍处于临床试验阶段，疗效尚不确定。（2）靶向治疗：目前推荐厄洛替尼联合吉西他滨用于局部进展或者合并远处转移的胰腺癌的治疗，但临床疗效不佳。尼妥珠单抗联合吉西他滨在德国的一项IIb期多中心临床研究中显示了较好的疗效（总生存时间由6.0个月延长到8.6个月，P=0.0341），尤其是对EGFR高表达和KRAS野生型的局部进展或合并远处转移的胰腺癌病人（1年生存率分别达到36.4%和53.8%），但结果仍有待III期临床研究的进一步验证。其它靶向治疗药物的疗效尚待评价。（3）免疫治疗：PD-1单克隆抗体pembrolizumab对高度微卫星不稳定性（MSI-H）或缺失错配修复（dMMR）的肿瘤病人具有较好的疗效。目前推荐用于具有MSI/MMR分子特征的合并远处转移的胰腺癌病人，但需要高级别循证医学证据的支持。（4）不可逆性电穿孔（Irreversible electroporation，IRE）又称纳米刀。该技术2011年被美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准应用于临床，主要针对局部进展期胰腺癌病人。2015年被中国食品药品管理协会批准用于胰腺癌和肝癌的治疗。该技术安全性和有效性需要临床研究证实。8胰腺癌病人的全程管理：（1）临床怀疑胰腺癌，但难以与自身免疫性胰腺炎、慢性胰腺炎等疾病鉴别诊断时，应对病人进行密切随访。随访项目包括CT、MRI等影像学检查和CA19-9、CA125、CEA等血清肿瘤标记物检查，必要时可重复行EUS穿刺活检和／或PET/CT检查。推荐随访时间为每2~3个月1次。（2）胰腺癌术后病人，术后第1年，建议每3个月随访1次；第2~3年，每3~6个月随访1次；之后每6个月随访1次。随访项目包括血常规、生化、CA19-9、CA125、CEA等血清肿瘤标志物，B超、X线、胸部薄层CT扫描、上腹部增强CT等。随访时间至少5年。怀疑肝转移或骨转移的病人，加行肝脏MRI和骨扫描。（3）晚期或合并远处转移的胰腺癌病人，应至少每2~3个月随访1次。随访包括血常规、生化、CA19-9、CA125、CEA等血清肿瘤标志物，胸部CT、上腹部增强CT等检查，必要时复查PET/CT。随访目的是综合评估病人的营养状态和肿瘤进展情况等，及时调整综合治疗方案。9胰腺癌综合诊治过程中的热点问题：9.1胰腺癌诊疗过程中MDT合作的重要性。原则上在有条件的中心，胰腺癌病人的诊断及治疗各个阶段均应开展MDT讨论，由多学科专家（胰腺外科、消化内科、肿瘤内科、放疗科、影像科、病理科、介入科、营养科等）共同制定诊治方案并贯彻始终。9.2胰腺癌病理诊断过程中如何对活检部位进行选择？（1）无远处病灶的“胰腺占位”，病理取材部位是胰腺原发病灶。（2）高度怀疑合并远处转移的“胰腺占位”，取材部位可选转移病灶，如肝脏病灶。9.3关于胰腺癌临床诊断标准的制定？鉴于胰腺特殊的解剖位置和胰腺癌特殊的生物学性状，部分高度怀疑胰腺癌却无法获得明确细胞学或组织学证据的病人，在接受MDT专家讨论后，可以慎重做出临床决策，开展合理治疗。推荐做到以下几点：（1）具有完善的临床资料，包括全面、多次的血清学和各项影像学检查。（2）专业介入或内镜医生反复穿刺活检，并由经验丰富的多名病理科医生集中会诊后。（3）与病人及家属多次沟通，获得知情同意。（4）由MDT专家共同制定最终决策，治疗过程中严密监测。9.4如何对胰腺癌可切除性进行评估？（1）推荐增强的三维CT薄层扫描，甚至EUS，对胰腺癌局部侵犯程度进行评估。（2）推荐CT和／或MRI对肿瘤远处转移情况进行评估。（3）临床高度怀疑远处转移但CT/MRI没有证实的病人，推荐PET/CT扫描或腹腔镜探查。9.5在专业大型胰腺中心进行胰腺癌根治术的必要性？与小型中心相比，专业大中心实施的胰腺癌根治术具有更低手术并发症和围手术期死亡率，因此推荐由专业大中心的经验丰富的医生主持开展胰腺癌根治术及相关诊疗措施。9.6胰腺癌根治术前是否需要减黄？（1）术前胆道引流解除梗阻性黄疸的必要性存在争论。（2）高龄或体能状态较差的病人，若梗阻性黄疸时间较长，合并肝功能明显异常、发热及胆管炎等感染表现，推荐术前减黄。（3）术前拟行新辅助治疗的病人，亦应首先减黄。9.7如何选择合理有效的减黄方式？（1）拟行根治性手术的病人推荐ERCP下鼻胆管或塑料支架置入，或者经皮经肝胆管引流（Percutaneous Transhepatic Cholangial Drainage，PTCD）。拟行微创胰十二指肠切除术的病人，建议PTCD减黄。（2）对于局部进展期不可切除胰腺癌或合并远处转移者，推荐ERCP下金属支架置入术。（3）合并上消化道狭窄、梗阻，或曾行消化道重建手术等不能开展ERCP下支架置入的梗阻性黄疸病人，或ERCP下支架减黄失败的病人，推荐PTCD。9.8关于微创手术在胰腺癌中的应用？（1）微创胰十二指肠切除术手术安全性近年来不断提高，但作为一种复杂、高风险手术，需要较长时间的学习曲线和手术量的积累。其“肿瘤学”获益性仍需进一步验证。推荐开展临床研究或在专业的大型胰腺中心由有经验的胰腺外科医生实施此类手术。（2）微创胰体尾切除术微创优势明显，在国内外广泛应用，手术安全性与开腹手术相比无显著差异，但其“肿瘤学”获益性仍需高级别循证医学证据证实。推荐参加临床研究或在专业的大型胰腺中心由有经验的胰腺外科医生实施手术。（3）对可疑局部不可切除和／或可疑远处转移的胰腺癌病人，推荐开展腹腔镜探查。腹腔镜探查可发现腹膜和肝脏等脏器表面微小转移，并可切取活检，弥补目前影像学检查分期的不足，具有诊断和更精确的分期价值，推荐剖腹手术前积极开展。如结合腹腔镜超声检查，有助于详细了解肿瘤与血管的关系，判断肿瘤可切除性。9.10扩大切除能否提高胰腺癌手术疗效？（1）目前尚无明确的胰腺癌扩大切除指征，推荐开展多中心临床研究。（2）扩大切除的基本要求是做到R0或R1切除，不推荐开展R2切除术。（3）推荐开展能达到R0切除标准的联合门静脉或肠系膜上静脉切除，否则不建议实施这一扩大手术方式。（4）扩大淋巴结清扫或神经丛切除对病人长期生存的影响存在争论，尚需临床研究证实。（5）针对交界可切除/局部进展期病人，转化治疗后扩大切除较姑息性治疗更能带来生存获益。9.11标准胰头癌根治术中是否联合第16组淋巴结清扫？2016年CSPAC专家共识不推荐具备以下特征的胰头癌病人开展第16组淋巴结清扫：（1）肿瘤为交界可切除。（2）术前高血清肿瘤负荷（CEA+/CA125+/CA19-9≥1000 U/mL）。（3）第16组淋巴结呈弥漫性转移。9.12血清肿瘤标记物能否预测胰腺癌手术切除率并判断预后？血清肿瘤标记物如CA19-9可以在影像学检查基础上提示并预测手术疗效，但其准确性仍需要大规模临床研究来证实。目前证据表明：（1）术前血清CA19-9水平越高，胰腺癌手术切除率越低。（2）手术前后血清CA19-9变化与病人术后生存密切相关。
张师容，靳 伟，刘 亮，虞先濬复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科，复旦大学胰腺肿瘤研究所，上海市胰腺肿瘤研究所，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032 胰腺癌被称为“癌中之王”，是恶性程度最高的消化道肿瘤，确诊后5年生存率低于8%。据美国癌症协会统计，2018年美国预计新发胰腺癌患者55 440例，因胰腺癌死亡人数达44 330例［1-2］；而到2030年胰腺癌预计将成为美国第2大癌症死亡原因［3］。同期我国国家癌症中心发布的最新数据也显示，中国胰腺癌发病率上升到恶性肿瘤的第10位，癌症相关死亡率位于第6位。在某些大城市，胰腺癌的发病率已上升至第7位，死亡率升至第5位［4］。因此，胰腺癌作为危害人类健康的重大公共卫生问题，是目前基础或临床研究的重点。本文对2017年胰腺癌研究中取得的重大进展进行综述。1发病因素 胰腺癌的发生、发展与遗传背景、环境因素、基础疾病及生活习惯息息相关。目前认为吸烟、肥胖、糖尿病、慢性胰腺炎及胰腺癌家族病史均与胰腺癌的发病有关。既往研究表明，常规服用阿司匹林及非甾体抗炎药可降低胰腺癌发病风险，但Khalaf等［5］通过大型前瞻性队列研究却发现，常规服用这类药物并不能降低胰腺癌的发病风险，值得关注的是在亚组分析中，糖尿病患者服用此类药物可降低胰腺癌的发病风险。同样2017年希腊约阿尼纳大学医学院研究人员推翻了血浆中25-羟维生素D3水平是胰腺癌的独立预后因素这一观点，通过大样本对比发现，血浆中25-羟维生素D3与包括胰腺癌在内的7种常见肿瘤发病风险不存在线性因果关系，因此不支持维生素D缺乏症筛查和维生素D补充作为预防原发性胰腺癌的策略［6］。美国哈佛大学医学院研究人员通过测量白细胞端粒酶长度与端粒酶逆转录酶基因区突变后发现，端粒长度缩短及端粒酶逆转录酶基因区中rs401681、rs2736100和rs2736098这3个单核苷酸多态性可增加胰腺癌的发病风险［7］。 近年来，胰腺癌发病因素的研究已不止步于回顾性分析，而是更加深入探讨其发病机制，以期帮助临床实践划分高危人群，辅助疾病预防与治疗。Zaytouni等［8］研究发现，精氨酸酶2在肥胖促进胰腺癌发生、发展的过程中发挥了关键作用，肥胖可诱导胰腺癌细胞线，促进细胞的氮代谢，不断生成尿素，避免肿瘤细胞氨积累，从而促进肿瘤细胞的生长。德国慕尼黑大学Renz等［9］通过小鼠模型发现，慢性心理压力导致胰腺癌的发生是由于局部微环境中儿茶酚胺类激素形成反馈调节，从而上调神经营养因子增加交感神经和局部去甲肾上腺素的积累进而促进癌症的发生、发展。美国MD安德森癌症中心研究人员基于一项大规模的回顾性研究分析结果，纳入包括人体测量指标、生活习惯及实验室检查在内的临床上广泛使用的16个指标，为新发糖尿病患者建立了胰腺癌风险筛查模型，为胰腺癌早期筛查诊断提供了新思路［10］。2基础研究 随着生物学技术的不断进步及二代测序的应用，2017年，我们在胰腺癌基础研究方面取得了长足的进步，使我们从基因组学、代谢组学和独特的肿瘤微环境方面更深层次地了解胰腺癌，为推动胰腺癌的早期诊断和有效治疗奠定了坚实的基础。2.1基因组学研究进展 二代测序是对传统测序一次革命性的进步，随着其在胰腺癌研究领域的运用，胰腺癌基因组学的研究取得了重大突破。有研究通过基因组学、转录组学和蛋白组学分析手段对150例胰腺癌患者进行大规模芯片检测，鉴定出常见的体细胞突变基因，包括KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4、RNF43、ARID1A、TGFβR2、GNAS、RREB1和PBRM1；KRAS野生型肿瘤包含GNAS、BRAF、CTNNB1和其他RAS通路基因的改变，这项研究为揭示胰腺癌发生、发展的分子机制提供了重要线］。在胰腺癌抑癌基因中，TP53基因具有重要地位，超过75%的患者存在TP53失活突变。近日美国斯坦福大学医学院Mello等［12］发现一种罕见的TP53激活性突变，即p53第二转录激活区域存在p5353,54位点突变，导致p53成为一个“超级肿瘤抑制蛋白”，其可选择性激活Ptpn14基因，通过编码抑制剂减少Yap蛋白的表达，从而抑制胰腺癌的发生、发展，研究人员指出，在未来可以利用“p53-Ptpn14-Yap”轴的超级抑癌作用，研制一种模拟激活p53突变信号通路的新疗法，进而抑制胰腺癌的进展。另一项针对突变基因的研究是加拿大多伦多大学研究人员通过全基因组CRISPR-Cas9的筛选，发现RNF43突变性胰腺导管腺癌细胞的增殖依赖于Wnt-FZD5信号通路，特异性结合FZD5和FZD8抗体能够有效抑制RNF43突变型的肿瘤细胞增殖，从而抑制胰腺癌的生长［13］。 早期转移是胰腺癌的重要特征，美国约翰霍普金斯大学医学院Makohon-Moore等［14］通过对4例胰腺癌患者26处转移灶进行全基因组测序，结果发现，每个转移灶的驱动基因均含有相同的突变，且转移细胞之间的基因相似性比正常细胞高。这一结论挑战了既往认定的转移是严重基因不稳定的产物，验证了驱动基因突变在患者转移灶中“一致性”的观点，为胰腺癌晚期患者靶向治疗提供了理论基础。美国约翰霍普金斯大学医学院研究人员发现，远处转移肿瘤细胞的染色质存在大范围的重新编码，这样的表观遗传学改变增加了肿瘤细胞在肺、肝脏中的适应能力［15］。冷泉港实验室研究人员发现，FOXA1表达增加能够增加增强子的活性，增强子重编程能够使肿瘤细胞返回到一种更接近发育上的“原始状态”，增强了肿瘤细胞的转移能力，从而促进胰腺癌的远处转移［16］。进一步表观遗传学的研究，为未来研究胰腺癌转移机制提供了新的方向。2.2代谢组学研究进展 胰腺癌具有独特的代谢特征，随着对其代谢组学的不断探索，人们逐渐认识到胰腺癌独特的代谢生物学特征与其本身的癌基因特征及肿瘤微环境中各种细胞的相互作用有关［17］。近期研究认为糖代谢会影响吉西他滨的耐药，美国埃普利癌症研究中心Shukla等［18］发现，MUC1可以调节并稳定HIF-1α的表达，从而引起肿瘤细胞非氧化磷酸戊糖途径增加和嘧啶合成增加，增加三磷酸脱氧胞苷的含量，从而竞争吉西他滨的结合位点，使胰腺癌对吉西他滨产生耐药。此外，胰腺癌细胞大范围的表观遗传学改变也与非氧化磷酸戊糖途径相关，特殊的糖代谢活动可以帮助转移的肿瘤细胞迅速适应微环境［15］。即使在葡萄糖缺乏的情况下，胰腺癌细胞也能够通过O-GlcNAc糖基转移酶对延胡索酸酶进行糖基化修饰，维持肿瘤的生长［19］。胰腺癌独特的糖代谢活动也为我们提供了研究靶向药物的新思路。肿瘤细胞自身来源的5-HT通过自分泌或旁分泌作用于HTR2B受体，增加了肿瘤细胞在代谢应激条件下的有氧糖酵解，为细胞的生长提供大量的原料。其中，HTR2B受体的抑制剂SB204741能够显著抑制小鼠模型中胰腺癌细胞的生长。目前，SB204741已进入肺动脉高压的临床试验，因其安全性较好，在未来有可能作为胰腺癌治疗的一种候选药物［20］。 近期胰腺癌蛋白质代谢研究也取得了新的突破。美国MD安德森癌症中心发现，在胰腺癌中，驱动基因KRAS消失导致SMARCB1表达降低，部分细胞转变为具有高侵袭性、高转移性的间充质亚群，该亚群的生长高度依赖于蛋白质代谢，破坏细胞内蛋白质的合成可有效阻断侵袭性间充质亚群的出现。针对高度依赖蛋白质这一“弱点”，为靶向高侵袭性细胞提供了治疗策略［21］。此外，有研究发现，胰腺癌细胞实际上可以直接摄取细胞外的蛋白质，如白蛋白与胶原蛋白［22-23］。Davidson等［22］在小鼠模型中利用氮同位素标记白蛋白后发现，肿瘤能够自主通过巨胞饮作用摄取并利用细胞外的白蛋白，补充生长所需的氨基酸。当抑制巨胞饮作用后，可降低肿瘤内的氨基酸水平，进而抑制肿瘤生长。由于活化的KRAS能够增加丝氨酸合成途径酶的表达，并因此促进丝氨酸从头合成，在切断胰腺癌小鼠模型饮食中的丝氨酸和甘氨酸后，并不能有效地控制肿瘤的生长，因此近期Nature报道“饮食疗法”在胰腺癌治疗中效果不佳［24］。2.3肿瘤微环境研究进展2.3.1免疫细胞及免疫效应分子 肿瘤相关的巨噬细胞是胰腺癌免疫微环境的重要组成部分，具有促进间质及血管生成，参与肿瘤细胞免疫逃逸等作用［25-26］。2017年美国纽约大学医学院研究人员发现，肿瘤微环境中巨噬细胞表面高表达Dectin-1，通过结合胰腺癌细胞表面凝集素9，导致其由M1促炎型转变为M2促癌型，后者参与肿瘤细胞免疫逃逸，提示Dectin-1有望成为胰腺癌免疫治疗的新靶点［26］。侵犯肿瘤内部的巨噬细胞具有异质性，不仅来源于炎性单核细胞，也来源于胚胎巨噬细胞，前者在抗原提呈方面发挥主要作用，而后者能够在肿瘤进展过程中，促进局部纤维化和细胞外基质重塑。明确肿瘤相关的巨噬细胞来源及功能的异质性可为今后相应靶向研究提供依据［27］。Griesmann等［28］研究发现，通过给胰腺癌小鼠模型中注入氯膦酸脂质体可减少胰腺和其他器官中的CD11b阳性单核巨噬细胞，从而可以减少肝、肺转移灶的形成。Nywening等［29］研究发现，双重靶向肿瘤相关的CXCR2+中性粒细胞和CCR2+巨噬细胞，能够破坏髓样募集并增加胰腺癌化疗敏感性。 美国纪念斯隆-凯特林癌症中心研究人员发现，在生存期较长的患者中，浸润T细胞具有多克隆、处于激活状态和肿瘤特异性等特点［30］。随后研究人员对肿瘤组织内肿瘤抗原进行分析建模，纳入肿瘤抗原与病原体抗原的相似度以及与T细胞抗原受体的结合能力等多种因素后建立肿瘤抗原质量适应模型，该模型可较好地预测胰腺癌患者术后的生存期。该研究进一步指出，MUC16(CA125)作为重要的免疫抗原热点，在生存期较长的患者肿瘤组织内高频存在；更为重要的是MUC1(CA125)在胰腺癌转移进程中存在免疫重塑的现象。这项研究为胰腺癌及其他肿瘤的免疫治疗提供了新思路。2.3.2间质细胞及间质分子 胰腺癌具有丰富的间质，目前认为胰腺癌的发生、发展与间质微环境密切相关［31］。胰腺星状细胞在激活状态下，能够分泌细胞外基质与细胞因子，参与胰腺纤维化及肿瘤细胞转移过程。近期研究表明，自噬是促进胰腺星状细胞活化的关键分子，结合133例胰腺癌患者临床资料发现，星状细胞自噬可提示患者易于复发，预后较差；在体内试验中，阻断胰腺星状细胞自噬能够有效改变细胞外间质状态，降低胰腺癌的侵袭性［32］。减少间质细胞成分，如纤维细胞、星状细胞，抑制细胞外基质的产生，可以增加局部化疗药物的浓度［33-34］。缺氧也是胰腺癌微环境的重要特点，Chiou等［35］研究发现，缺氧是肿瘤转移的重要因素，在肿瘤微环境中，缺氧能够诱导转录因子BLIMP1上调，而转录因子BLIMP1是促进肿瘤转移的关键分子。 上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transformation，EMT)是目前认为促进转移的主要驱动因素［36］。Krebs等［37］研究发现，EMT因子Zeb1是促进癌前病变形成和侵袭转移的关键分子。删除Zeb1分子，可以抑制胰腺癌细胞干性、增殖能力及可塑性，使肿瘤细胞维持上皮样变化。Martinelli等［38］研究发。开云体育（Kaiyun体育）